- Государственная фармакопея Российской Федерации
- Метод 1
- Метод 2
- Метод 3
- Метод 4
- ОФС.1.1.0006.15 Фармацевтические субстанции
- ОФС.1.1.0006.15 Фармацевтические субстанции
- Описание.
- Растворимость.
- Подлинность.
- Температура плавления.
- Температура затвердевания. Температура кипения (температурные пределы перегонки), Плотность, Вязкость, Показатель преломления.
- Удельное вращение.
- Удельный показатель поглощения.
- Прозрачность раствора, Цветность раствора.
- pH и Кислотность или Щелочность.
- Родственные примеси
- Неорганические анионы (хлориды, сульфаты и др.).
- Неорганические катионы (железо, медь и др.).
- Потеря в массе при высушивании или Вода.
- Сульфатная зола.
- Тяжелые металлы.
- Мышьяк.
- Бактериальные эндотоксины или Пирогенность.
- Аномальная токсичность
- Гистамин и/или Депрессорные вещества
- Микробиологическая чистота.
- Стерильность.
- Количественное определение.
- Упаковка и хранение.
- Маркировка.
- Срок годности.
- Стандартные образцы.
Государственная фармакопея Российской Федерации
Номер | ОФС.1.2.1.0014.15 |
---|---|
Наименование статьи | Плотность |
Дата введения | 01.01.2016 |
Взамен | Взамен ст. ГФ XI, вып. 1 \n Взамен ГФ XII, ч. 1, ОФС 42-0037-07 |
Плотностью называют массу единицы объема вещества: . Если массу m измеряют в граммах, а объем V — в кубических сантиметрах, то плотность представляет собой массу 1 вещества: , . Плотность вещества является отношением массы вещества к его объему при температуре 20°С.
Относительная плотность вещества является отношением массы определенного объема вещества к массе равного объема воды при температуре 20°С. Относительная плотность вещества является отношением массы определенного объема вещества при температуре 20°С к массе равного объема воды при температуре 4°С.
Формулы пересчета между относительной плотностью (d) и плотностью ( ), выраженной в , следующие:
Определение плотности проводят с помощью пикнометра, ареометра или плотномера.
Метод 1
Применяют для определения плотности жидкостей с точностью до ±0,001 с помощью пикнометра.
Чистый сухой пикнометр взвешивают с точностью до 0,0002 г, заполняют с помощью маленькой воронки водой очищенной немного выше метки, закрывают пробкой и выдерживают в течение 20 мин в термостате при температуре (20 ± 0,1 )°С. При этой температуре уровень воды в пикнометре доводят до метки, отбирая излишек воды при помощи пипетки или свернутой в трубку полоски фильтровальной бумаги. Пикнометр снова закрывают пробкой и выдерживают в термостате еще 10 мин. Затем пикнометр вынимают из термостата, проверяют положение мениска воды, который должен находиться на уровне метки. Вытирают фильтровальной бумагой внутреннюю поверхность горлышка и весь пикнометр снаружи, закрывают пробкой. Выдерживают пикнометр под стеклом аналитических весов в течение 10 мин и взвешивают с той же точностью.
Пикнометр освобождают от воды, высушивают, ополаскивая последовательно спиртом и эфиром (сушить пикнометр нагреванием не допускается), удаляют остатки эфира продуванием воздуха, заполняют пикнометр испытуемой жидкостью и проводят те же операции, что и с водой.
Плотность ( ) вычисляют по формуле:
где m — масса пустого пикнометра, г;
— масса пикнометра с водой очищенной, г;
— масса пикнометра с испытуемой жидкостью, г;
0,99703 — значение плотности воды при 20°С, (с учетом плотности воздуха);
0,0012 — значение плотности воздуха при 20°С и барометрическом давлении 101,1 кПа (760 мм рт. ст.).
Метод 2
Применяют для определения плотности твердых жиров и воска с точностью до ±0,001 с помощью пикнометра.
Проводят все операции с водой очищенной и высушивают пикнометр, как описано в методе 1. При помощи пипетки или небольшой воронки с оттянутым концом вносят в пикнометр расплавленный жир или воск в таком количестве, чтобы он занимал 1/3 — 1/2 объема пикнометра. Пикнометр без пробки ставят на 1 ч в горячую воду, затем охлаждают до температуры 20°С и взвешивают. Содержимое пикнометра доводят до метки водой очищенной при температуре 20°С, вытирают пикнометр и снова взвешивают. В обеих фазах и на поверхности их раздела не должно быть пузырьков воздуха.
Величину плотности вычисляют по формуле:
где m — масса пустого пикнометра, г;
— масса пикнометра с водой очищенной, г;
— масса пикнометра с жиром, г;
— масса пикнометра с жиром и водой, г.
Метод 3
Применяют для определения плотности жидкостей с точностью до ±0,01 с помощью ареометра.
Испытуемую жидкость помещают в цилиндр и при температуре 20°С осторожно опускают в нее чистый сухой ареометр, на шкале которого предусмотрена ожидаемая величина плотности. Ареометр не должен касаться стенок и дна цилиндра. Через 3-4 мин после погружения ареометра производят отсчет по делению шкалы ареометра, соответствующему нижнему мениску жидкости (глаз должен быть на уровне мениска).
1. Определение плотности сильно летучих веществ ареометром не допускается.
2. В случае определения плотности темноокрашенных жидкостей отсчет производят по верхнему мениску.
Метод 4
Применяют для определения плотности жидкостей и газов в малом объеме (1-2 мл) с точностью до ±0,0001 с помощью плотномера.
Принцип измерения плотности плотномером основан на определении периода колебаний U-образной измерительной трубки определенного объема, вызываемых электромагнитным генератором.
Частота собственных колебаний трубки зависит от ее конструктивных особенностей (упругости и массы) и определяется в процессе калибровки при заполнении ее веществом с известной плотностью. При заполнении трубки испытуемым веществом частота колебаний трубки меняется в зависимости от массы (плотности) вещества. Измеряемый специальным датчиком период колебаний измерительной трубки автоматически пересчитывается на плотность образца в .
ОФС.1.1.0006.15 Фармацевтические субстанции
Содержимое (Table of Contents)
ОФС.1.1.0006.15 Фармацевтические субстанции
Взамен ГФ XII, чЛ, ОФС42-0074-07
Фармацевтические субстанции — лекарственные средства в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, предназначенные для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяющие их эффективность.
Требования данной статьи распространяются преимущественно на фармацевтические субстанции химического и минерального происхождения. Для субстанций, представляющих собой стандартизованную смесь биологически активных веществ растительного или животного происхождения возможны отклонения от данных требований или дополнительные требования, указанные в фармакопейных статьях.
Требования данной статьи распространяются также на вспомогательные вещества, используемые при производстве/изготовлении лекарственных препаратов.
В качестве названия фармакопейной статьи на фармацевтическую субстанцию используется общепринятое название. Многие субстанции представляют собой соли органических кислот и органических оснований (например, Кеторолака трометамол, или Амлодипипа бесилат, или Доксазозина мезилат), органических кислот и неорганических оснований (например. Диклофенак натрия), неорганических кислот и органических оснований (например, Кетамина гидрохлорид). Названия фармакопейных
Во вводной части фармакопейной статьи на субстанцию приводят химическое название по номенклатуре IUPAC, структурную формулу, брутто -формулу и относительную молекулярную массу
Вводимые показатели контроля качества и пределы нормирования должны соответствовать назначению субстанции (например, для производства/изготовления стерильных лекарственных препаратов, или стерильных неиньекционных лекарственных препаратов, или нестерильных лекарственных препаратов, или нестерильных лекарственных препаратов для местного и наружного применения и т.д.).
Испытания но показателям контроля качества фармацевтической субстанции проводят согласно соответствующим общим фармакопейным статьям (ОФС).
Описание.
Указывают характеристики физического состояния и цвет субстанции. Не следует включать описание вкуса. В необходимых случаях приводят информацию о запахе, гигроскопичности и полиморфизме.
Для твердых субстанций необходимо указание формы вещества: «кристаллический», «мелкокристаллический» или «аморфный порошок». Характеристика кристалличности субстанции является одним из важных параметров, от которого зависит качество твердых дозированных лекарственных препаратов.
В некоторых случаях может быть указан численный диапазон размера частиц, а также введено исследование формы кристаллов. Такие испытания выносят в отдельные разделы.
Оценка полиморфизма субстанции обязательна в тех случаях, когда полиморфная модификация определяет фармакологическую активность лекарственного препарата и его фармако-технологические свойства.
Растворимость.
Для определения растворимости следует использовать растворители, охватывающие широкую шкалу полярности, например: вода, спирт 96 %, гексан и др. Не рекомендуется использование легкокипящих и легковоспламеняющихся (например, диэтиловый эфир) или очень токсичных (например, бензол) растворителей.
Подлинность.
Для установления подлинности субстанции рекомендуются физико-химические и химические методы — инфракрасная спектрометрия, абсорбционная спектрофотометрия, ЯМР-спектроскопия, тонкослойная, газовая и высокоэффективная жидкостная хроматография (ТСХ, ГХ и ВЭЖХ) и качественные (в первую очередь специфические) химические реакции. Метод ИК-спектрометрии является приоритетным при идентификации субстанций.
Температура плавления.
Испытание обычно применяют для характеристики твердых веществ.
Температура затвердевания. Температура кипения (температурные пределы перегонки), Плотность, Вязкость, Показатель преломления.
Данные испытания вводят для характеристики жидких субстанций.
Удельное вращение.
Вводят для характеристики оптически активных веществ.
Удельный показатель поглощения.
Данный показатель может являться дополнительной характеристикой подлинности и чистоты субстанции.
Прозрачность раствора, Цветность раствора.
Данные испытания обязательно вводят для субстанций, используемых для приготовления парентеральных, глазных, назальных и ушных лекарственных средств. РТспытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но возможно использование органических и смешанных растворителей. Концентрация испытуемых растворов должна быть приближена к концентрации производимого/изготавливаемого из этой субстанции лекарственного препарата.
Определение цветности раствора особенно важно для оценки качества белых, почти белых или белых с оттенком субстанций.
Если субстанция окрашена, показатель «Цветность раствора» в нормативную документацию включать не следует. Это испытание, если необходимо, можно заменить регламентацией оптической плотности при определенных длинах волн.
pH и Кислотность или Щелочность.
Для проведения данного испытания могут использоваться два подхода: измерение pH или кислотноосновное индикаторное титрование (кислотность или щелочность). Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но в отдельных случаях возможно использование и смешанных растворителей. Допустимый интервал pH обычно должен быть не более 2.
Концентрация испытуемого раствора при определении pH должна быть приближена к концентрации изготавливаемого из субстанции лекарственного препарата.
Родственные примеси
Данное испытание контролирует продукты деструкции фармацевтической субстанции и технологические примеси, обусловленные технологией производства. Примеси могут быть идентифицированные (соединения с установленным химическим строением) и неидентифицированиые (соединения, строение которых не установлено). Пределы содержания родственных примесей в фармацевтических субстанциях приводят с учетом параметров их безопасности. Пределы контроля, идентификации и квалификации родственных примесей для фармацевтических субстанций (в зависимости от максимальной суточной дозы лекарственного препарата) приведены в табл. 1 и 2.
Таблица 1 — Пределы контроля, идентификации и квалификации родственных примесей в фармацевтических субстанциях
* предел, выше которою примесь должна контролироваться |
** предел, выше которого примесь должна быть идентифицирована ***предсл, выше которого должна быть установлена биологическая безопасность примеси
Приведенные пределы учитываются при нормировании родственных примесей в фармацевтических субстанциях.
Таблица 2 — Пределы контроля, идентификации и квалификации родственных примесей в пептидах, полученных синтетическим путём
Контрол ируем ы й предел | Предел квалификации | |
>0,1 % | > 0,5 % | > 1,0% |
Для контроля родственных соединений обычно используют хроматографические и, реже, спектроскопические методы. Обязательно вводится идентификация и количественное определение токсичных примесей с использованием стандартных образцов.
Неорганические анионы (хлориды, сульфаты и др.).
Выбор контролируемых анионов определяется технологией получения субстанции. При этом контролируемые анионы могут быть нетоксичными (например, хлориды, сульфаты и т.д.).
Контроль анионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, субстанция является гидрохлоридом или сульфатом).
Неорганические катионы (железо, медь и др.).
Это испытание вводят, если контроль содержания отдельных катионов является существенным для качества субстанции; их содержание должно быть обосновано.
Контроль катионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, вещество является натриевой солыо).
Потеря в массе при высушивании или Вода.
Испытание вводят для контроля содержания летучих веществ и/или влаги в субстанции. Введение одного из этих испытаний, как правило, обязательно. Отсутствие их должно быть обосновано. Если нет других указаний в фармакопейной статье и субстанция не является кристаллогидратом (кристаллосольватом), потеря в массе при высушивании или содержание воды, как правило, не должно превышать 0,5 %. Результаты определения по этим показателям учитывают при оценке результатов количественного определения.
Если субстанция является кристаллогидратом (кристаллосольватом), регламентируют верхний и нижний пределы.
Сульфатная зола.
Как правило, сульфатная зола не должна превышать 0,1 %. Отсутствие этого испытания в фармакопейной статье или повышенное содержание сульфатной золы требует соответствующего обоснования.
Тяжелые металлы.
Устанавливаемые пределы содержания тяжелых металлов в фармацевтических субстанциях определяются максимальной суточной дозой препарата, произведенного из данной субстанции, и длительностью его возможною применения (согласно Инструкции по медицинскому применению) (табл. 3).
Мышьяк.
Данное испытание вводят в том случае, когда или исходное сырье может содержать мышьяк, например, для сырья природного происхождения, или возможно загрязнение им в процессе получения субстанции. Содержание мышьяка, как правило, не должно превышать 0,0001 %.
Таблица 3 — Критерии для нормирования допустимого содержания тяжелых металлов
|